生殖细胞发育形成的成熟卵子能够通过受精得到存活的后代，这是哺乳动物物种普遍适用的繁殖方式。然而，哺乳动物中生殖细胞和卵泡数量在出生时就已经确定，随着年龄的增长或外界的刺激会导致有限的生殖细胞消耗殆尽或卵母细胞质量下降，从而引发生殖衰老、早衰及相关疾病的发生，进一步导致机体内分泌失调或不孕。如果能够从体外分化产生有功能的卵母细胞，将会对生殖力、内分泌恢复以及临床治疗生殖衰老等疾病具有重要价值。
近年已有报道表明可以成功地从人胚胎干细胞或iPSCs诱导形成PGCLCs，并能够发育形成卵原细胞（oogonia），这表明通过人的多能性干细胞分化形成人的生殖细胞在理论上也是可行的。如果能够利用来源广泛的人卵巢颗粒细胞，并结合能够避免伦理和减少安全性问题的完全化学小分子方法在体外产生人的功能性卵子，将会对维持人体内分泌功能并保持生殖能力提供巨大的帮助。卵巢颗粒细胞（Granulosa cells, GCs）是卵泡中与卵母细胞相互作用并促进卵子发生的一类体细胞，最早被成功应用于克隆动物的研究。临床上，颗粒细胞一般作为体外受精（In vitro fertilization, IVF）的副产物而被丢弃。
2019年12月24日，南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室刘林团队在Cell Reports上发表了题为“Functional Oocytes Derived from Granulosa Cells”的研究成果，该研究利用完全化学小分子的方法成功将颗粒细胞重编程为具有生殖系传代能力的诱导性多能干细胞（germline competent granulosa cell derived iPSCs, gPSCs），并进一步分化形成具有正常功能的卵子。
该结果表明，在邓宏魁实验室研发的已有的化学诱导小分子基础上，通过巴豆酸钠（Crotonic sodium, CS）促进重编程过程中的巴豆酰化能显著促进颗粒细胞的化学重编程并提高获得gPSCs的质量，通过该方法得到的gPSCs具有生殖系转移能力；进一步，gPSCs能够定向分化为原始生殖细胞样细胞（Primordial germ celllike cells, PGCLCs）并启动减数分裂从而形成卵子，该卵子经体外受精能够获得健康的后代，并具有正常生殖能力。尤其是，本研究还证明获得的gPSCs和gPSCs分化产生的生殖细胞具有较长的端粒和稳定的基因组，这对于利用该方法获得生殖细胞的安全性提供了保证，并进一步为支持化学诱导的安全性和有效性提供了有力的证据。
本研究第一作者为南开大学生命科学学院遗传和细胞系、药物化学生物学国家重点实验室博士研究生田成磊。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.080
来源：公共号BioArt
